环状RNA的过去，从前与未来

“所有的奥秘都经历三个阶段。第一，被讥讽。第二，被激烈指责。第三，被认同且是才是的。”——Arthur Schopenhauer外环RNA是近年来的学术研究热点。近日，旧金山Brandeis该大学类动物系的Sebastian Kadener等人在EMBO上系统性了外环RNA的学术研究进展。BioArt对其顺利进行了编译，以飨读者。外环RNA（circular RNA， circRNA）是由种的系统后期制作（back-splicing）过程转化成的合共价闭合为外环RNA。其兼具真核能中则会丰富，生物上保守派，秘密组织专一性隐则有，相对平衡，可在脑部秘密组织中则会随衰总和等特点。并且，circRNA可以通过公平竞争后期制作方式为与其相同的二阶RNA副产物顺利进行中外本体可调。在在的新闻报道指出有它还兼具顺式可调动态：某些circRNAs能与microRNAs发挥作用力，一些可被转译，可调抗病毒反应和犯罪行为。本文系统性了类动物circRNAs现今仅有的学问，总结了circRNAs潜在动态的近期见解，起源的本质，以及本行业可能则会的期望朝著。以前到以前注意到：1976年，Sanger首次在类病毒中则会注意到了单链合共价闭合为外环的RNA水分子。第二份学术研究是1979年Hsu所述了没有自由末端的外环RNA的不存在。比如说：零星的学术研究证明circRNAs比如说于内源RNA。首篇此类新闻报道是在1991年，偶然注意到心脏病基因组缺失（DCC）遭遇了非经典后期制作方式为 (“scrambled exons”) 专一性周期性。随后，又注意到了人类EST-1和Sry基因组也有值得注意周期性，指出有这些兼具scrambled exons的无polyA RNA都是circRNA。并且注意到circSry兼具秘密组织专一性，且不存在于3个各有不同的类动物模型类群。转化成：在每一次的几年里，更少量学术研究提出批评有了这些水分子转化成的可能则会必要。这之外了前提：种的系统重复使用对Sry的亚胺是必须的；以及注意到circRNA可以在胃通过核能提取物转化成。形态学：随后的90年代末期到20世纪初期，学术研究注意到多种基因组可以转化成circRNAs，并且对推依此的circRNAs顺利进行了简单形态学为scrambled-exon，胺基酸重排副产物（exon-shuffling products），或者只是“非二阶mRNA”。此末期的学术研究虽然指出有了这些外环RNA水分子的不存在，但是对其潜在的冲击不曾充分认识。爆发式学术研究：大约在2010年开始，RNA-seq技术开发的其发展以及专门的计算的水开发，了circRNA 学术研究。在2010年早期，注意到多巨噬细十面体类动物中则会兼具并在在种circRNA，其中则会大部份是高隐则有的，但是有些是高稀土元素的。而且，在许多前提，如circSry可以是该细菌基因组（host gene）的主要副产物。2013年的两篇篇文章除了指出有多种哺乳类动物中则会不存在并在在circRNA之外（野也有夏天，小杂志开端大热点行业），还证明CDR1as (ciRS-7) 和circSry，必须为基础并可调特依此microRNA的活性！另外，许多兼职都指出有在人类，鼠，苍蝇中则会circRNAs是秘密组织和生殖时空专一性隐则有的。这些学术研究还所述了比对与依此性circRNAs的独特原理。比如，分析RNase R重构后的无polyA circRNAs非金属月号。这个原理必须非金属circRNAs，也能区分真正的circRNAs和则有scrambled exons的mRNAs。由于circRNAs junction的独特特点，对其比对和依此量需值得注意新设计的类动物信息学计算的水。现而今，仍未不存在大量的的水可以正文和量化circRNAs。值得注意的是新circRNAs样品原理和的水也能样品潜在的circRNAs核心高性能后期制作的不存在。秘密组织专一性与生殖阶段专一性：近年来，circRNAs的秘密组织专一性和受生殖阶段可调而转化成的特点被证明。三份统一兼职指出有多种circRNAs在脑部系统中则会高稀土元素不存在，并且随着脑部并存和生殖慢慢地缩减。而且，circRNAs转化成被小脑社会活动可调，而且在皮质本体、树突、皮质脑部纤维中则会大量不存在。circRNAs普遍不存在于脑部秘密组织的周期性在年老类动物中则会不够相比，受益了大量的circRNAs，或许了circRNAs总本体与巨噬细十面体核心矛盾率方形胜特别性。动态与可调：前提，circRNAs可以中外本体和顺式发挥动态。2014年，Ashwal-Fluss注意到circRNAs是与常规后期制作合共专一性并且相互公平竞争的。因此，circRNAs的类动物遭遇随之而来了同一细菌基因组mRNAs合为并成的提高。几个课题组比对了胺基酸后期制作和亚胺所需之物，事实证明亚胺频率有别于在可亚胺胺基酸主力部队的生殖巨噬细十面体之内。Ashwal-Fluss也或许了可调苍蝇中则会circMbl副产物的胜反馈可调环城的不存在，在果蝇中则会比对了第一个参与胺基酸亚胺的肽（后期制作表征muscleblind， MBL）以及其哺乳类就是指物muscleblind-like肽1（MBNL1）。随后的兼职比对了其他的RNA为基础肽RBPs必须在各有不同的系统和类动物中则会催化反应胺基酸亚胺，之外RNA天冬氨酸脱氨酶（ADAR），quaking（QKI），FUS，核能表征NF90/NF110，DHX9，腺本体后期制作可调肽ESRP1，丝氨酸/精氨酸富则有肽。仍要，现今的兼职仍未推论了circRNAs与各有不同的系统外的特别性。在果蝇脑部系统，类动物模型和人类巨噬细十面体中则会不存在必须转化成肽质的一组circRNAs；有的circRNAs与抗病毒拥护特别；几份报告事实证明circRNAs在类动物模型和果蝇脑部系统以及骨髓中则会兼具动态；大量学术研究重现了circRNAs和肺癌有关。这些其发展比如说研究成果对circRNAs的见解遭遇了明了的变动，方形现出有这个振奋人心和较慢其发展的行业进入了时代开端。1. circRNAs的转化成1.1种的系统后期制作必要胺基酸比如说的circRNAs是通过种的系统后期制作的特依此类别后期制作方式为转化成的，即一个5’后期制作供本体袭击干流3’后期制作基因组座，形并成3’-5’磷酸二酯键转化成一个外环的RNA水分子。尽管绝大大部份真核能巨噬细十面体中则会circRNAs都是由后期制作本体转化成，各有不同类动物中则会的实际必要是各有不同。与类动物各有不同，动植物中则会的circRNAs从兼具颇为窄的也就是说大分子甚至完全没有也就是说性的宽生殖巨噬细十面体的主力部队地带而来。无聊的是，古生菌中则会circRNAs的转化成统一于后期制作本体，随之而来了各种各样的circRNAs，其中则会仅仅16%比如说于字符基因组以及不够更少来自于胺基酸。多巨噬细十面体类动物中则会，先前新闻报道指出有后期制作基因组座主力部队于可亚胺胺基酸是最经典的，而且种的系统后期制作是通过后期制作本体执行。无聊的是，circRNAs普遍之外明晰胺基酸而且多比如说于字符胺基酸，引人注意是有别于于肽字符基因组的5’UTR。这随之而来了种的系统后期制作连接由字符大分子到字符大分子（CDS-CDS）和5’UTR-CDS组并成，趋向之外基因组的第二个胺基酸。这可能则会与它们的类动物遭遇特别，需相较于平均值而言不够宽和不够高效后期制作的生殖巨噬细十面体；举例来说第一个生殖巨噬细十面体受限制上述两个原则。在许多前提，circRNAs的转化成出自于繁杂的高性能后期制作决依此。一些基因组转化成多种高性能后期制作异构本体以及circRNAs，这或许了种的系统后期制作和高性能后期制作可能则会是动态特别的。1.2 大分子和肽传动装置胺基酸亚胺胺基酸比如说的circRNAs的转化成憎恶依赖以下至更少一种必要：兼具宽种的系统重复使用或为基础RBPs的生殖巨噬细十面体。两种必要都将circRNAs主力部队的生殖巨噬细十面体们身后挨大大的。多种类动物中则会，可亚胺胺基酸被宽生殖巨噬细十面体侧腹包围，这些生殖巨噬细十面体许多都包则有大量的种的系统也就是说配对。因此，生殖巨噬细十面体中则会种的系统也就是说重复使用的不存在可以被用来预测胺基酸是否是有可能则会遭遇亚胺。各有不同类群中则会，种的系统也就是说积本体电路兼具各有不同的基序（motif）与稀土元素，对这些基序顺利进行大分子比对示意了可能则会的生物关系。此外，在生殖巨噬细十面体之外和之内的种的系统重复使用积本体电路的分布区对circRNAs的数量与类别兼具重大冲击。尽管主力部队生殖巨噬细十面体中则会宽种的系统重复使用促并成了胺基酸亚胺，这些生殖巨噬细十面体中则会不存在的其他种的系统重复使用可能则会则会可抑制生殖巨噬细十面体外的发挥作用力（inter-intronic interactions），原本的是生殖巨噬细十面体内的发挥作用力（intra-intronic interactions）。后者趋向可抑制胺基酸亚胺，可能则会是通过生殖巨噬细十面体外二级构件公平竞争。RBPs酪氨酸了另一种必要。并非所有主力部队包则有宽生殖巨噬细十面体的胺基酸都能被亚胺。许多可亚胺胺基酸主力部队生殖巨噬细十面体中则会不包则有种的系统重复使用，这憎恶或许了不存在胺基酸亚胺的其他必要。MBL与几个相对保守派的生殖巨噬细十面体基因组座为基础，促并成了其自身基因组第二胺基酸的亚胺。mbl第二胺基酸主力部队的生殖巨噬细十面体之外了窄种的系统重复使用，似乎必须平衡生殖巨噬细十面体外发挥作用力，但是在忽视MBL为基础时可能则会要强而不足以促并成胺基酸亚胺。这憎恶地或许了MBL促并成亚胺是通过为基础到主力部队生殖巨噬细十面体从而促并成生殖巨噬细十面体-生殖巨噬细十面体外发挥作用力。MBL水分子可能则会遭遇二聚化，把两个胺基酸末端带到朋友们，从而后期制作形并成circRNA。其他RBPs，如QKI，FUS，ESRP1也能可调胺基酸亚胺。仍要，果蝇中则会laccase-2基因组比如说的circRNAs的类动物遭遇受到各有不同RBPs的合共同可调，如异质核能糖核能肽hnRNPs以及SR肽，或许了给依此胺基酸的亚胺工作效率可能则会是多种频率的整合为结果。这种通过生殖巨噬细十面体-生殖巨噬细十面体发挥作用力促并成亚胺遭遇至更少部份出自于二阶后期制作的空外位阻（steric inhibition）。那么，促并成或分心RNA构件的考量，可能则会变动circRNAs类动物合为并成。可能，在在兼职指出有通过dsRNA特异天冬氨酸脱氨酶ADAR总编RNA，可调了circRNAs的合为并成。而且，RNA解旋酶DHX9通过分心基于ALU种的系统重复使用的二级构件限制了circRNAs转化成。DHX9与干扰素诱导的ADAR异构本体（p150）直接发挥作用力，形并成的复合为本体分心了RNA二级构件，之外许多必须促并成胺基酸亚胺的构件。减至DHX9再多了circRNAs。这似乎是一个测量仪器必要来提高circRNAs的相当多转化成，或许了某些circRNAs不只是“手工局限性”或后期制作频率。部份涉及到dsRNA构件出有现的认知情形也可能则会变动circRNAs合为并成。比如，抗病毒拥护表征NF90和NF110则会可调circRNAs转化成。无聊的是，这些肽与专一性过程形并成的dsRNA构件遭遇发挥作用力。NF90/NF110似乎能平衡这种震荡脱氧核能糖大分子RNA水分子，促并成了一组circRNAs的种的系统后期制作。无聊的是，NF90为基础基因组座是特异性丰富于主力部队生殖巨噬细十面体的ALU motif。因此，这些胺基酸的亚胺也可受到ADAR和/或DHX9催化反应。1.3 circRNAs合为并成的催化反应circRNAs由RNA聚合为酶II专一性并且由后期制作本体转化成。最重要的是，许多形并成circRNAs的胺基酸没有高性能后期制作，因此，一些高稀土元素的circRNAs必须中外本体可调mRNA的转化成。除此之外，circRNAs的转化成而今与后期制作有关，还与高效的裂解和polyA化特别。如果circRNAs的转化成是与经典后期制作公平竞争，那么变动后期制作工作效率可能则会则会可调circRNAs的转化成。通过可调中外本体后期制作表征或变动RNA 聚合为酶II专一性物理性质（被认为可以催化反应高性能后期制作）可以变动后期制作工作效率。结果可能如此，减至普遍后期制作可调子如SR肽SF2或核能心后期制作本体积本体电路（小核能糖核能肽颗粒U1亚的单位70K和C）snRNP-U1-70K，snRNP-U1-C，preRNA手工8（Prp8，Slu7），巨噬细十面体核心矛盾周期素40（CDC40），将副产物从二阶变并成了circRNAs。正因如此，可抑制专一性暂停缩减了circRNAs合为并成。1.4 circRNAs的裂解circRNAs没有自由末端因此并不能通用诸多经典RNA裂解必需。胃学术研究指出有，大大部份circRNAs都兼具不够宽的放射性（18.8-23.7h），而其二阶相同物是（4.0-7.4h）。circRNAs在本体液可能则会兼具不够宽的放射性，尤其是不核心矛盾巨噬细十面体，比如，脑部系统中则会随年纪缩减的circRNAs受益可能则会是出自于这些水分子的平衡性与不核心矛盾特点。与之忽略，在高速增殖的巨噬细十面体中则会circRNAs似乎不则会受益，可能则会出自于核心矛盾更快于转化成随之而来的稀释发挥作用。前提，circRNAs裂解可能则会都是在于一个大分子内切酶，随后联合为外切和内切。小RNA酪氨酸的circRNAs裂解是现今为止比对比较好的circRNAs裂解必需。然而，唯一的举例是CDR1as被miR-671裂解。CDR1as的数量被miR-671通过AGO2酪氨酸的裂解直接可调。无聊的是，CDR1as总本体很可能则会是通过后期制作被miR-7可调的，并且实际来说miR-671。在在的一份学术研究或许RNA修饰（m6A）促并成了潜在PVCcircRNAs的大分子内切酶的招聘。另一项学术研究注意到HeLab巨噬细十面体即刻poly（I：C）妥善处理或EMCV感染即遭遇整本体circRNAs的裂解。两种妥善处理都随之而来了内切核能糖大分子酶Rnase L的激活以及circRNAs的裂解。除了裂解，circRNAs可能则会被巨噬细十面体外激素。几项学术研究样品了外泌本体中则会的circRNAs。然而，唯不吻合是否是circRNAs的激素对降高其十面体内总本体有作出贡献。或者，circRNAs激素可能则会形并成了一个技术交流必要。总的来说，尽量避免慢慢地缩减的确凿证据标示出circRNAs是动态水分子，它的裂解、十面体外运输工具都则会是期望学术研究的最重要原因。2. circRNAs的形态和性质2.1 circRNAs的生物表征circRNAs不存在于绝大大部份类动物中则会。它们是如何生物的？circRNAs表征有多个层面。第一个是直系就是指orthologous或旁系就是指paralogous基因组座都可转化成circRNAs。某些circRNAs转化成于各有不同类群中则会正因如此的或相同的胺基酸。这种前提，表征可能则会渗透到circRNAs主力部队的部份后期制作基因组座。一份通过mapping亚胺后期制作基因组座的学术研究分析了从人类和类动物模型脑部系统比如说的circRNAs，结果指出有，大约1/3样品的circRNAs合共享两个后期制作基因组座，1/3合共享一个后期制作基因组座，指出有了在哺乳类动物脑部系统中则会颇为相对的表征。仍要一个总本体是circRNAs内动态积本体电路的表征。这可能则会之外了RBPs为基础基因组座，miRNA，或circRNAs内动态性二级构件所必需积本体电路。比如，Rybak注意到了窄种的系统重复使用大分子（某些可能则会是RBP为基础基因组座）在circRNAs胺基酸中则会非金属，指出有了亚胺胺基酸中则会不够高总本体的表征。2.2秘密组织或生殖阶段以及亚巨噬细十面体有别于专一性隐则有转化成circRNAs的基因组富则有脑部系统特别基因组。因此，脑部秘密组织中则会富则有circRNAs也就不好奇了。circRNAs丰富于CNS中则会是所有学术研究类群中则会的普遍形态。CNS中则会circRNAs的相比较丰富可能则会出自于1个或多个考量。首先，脑部系统，不够引人注意的，在整个肌肉中则会小脑表现出有最高者总本体的高性能后期制作。而circRNAs的类动物合为并成可以被并不一依此为一种值得注意类别的高性能后期制作。第二，circRNAs放射性宽，并且小脑一般来说不则会核心矛盾，circRNAs前提可以在脑部系统生殖和年老过程中则会不断受益甚至高工作效率转化成。circRNAs在类动物模型苍蝇中则会随着年老在脑部系统中则会大量总和，或许了circRNAs可能则会参与年老特别的脑部系统疾病。在巨噬细十面体解码率与circRNAs数量之外不存在憎恶的胜特别。因此，受益可能则会是脑部系统中则会高总本体circRNAs主要的原因。circRNAs另外一个无聊特点是其亚巨噬细十面体有别于。circRNAs主要有别于于巨噬叶绿本体中则会。而且，新闻报道标示出小脑中则会circRNAs有别于在小脑，树突和皮质本体。无聊的是，一些circRNAs表现出有生殖阶段特异的核能-质转换有别于。在在的学术研究比对了果蝇Hel25E和人类UAP49/56作为circRNAs巨噬叶绿体能输出有的关键表征，并且以依赖circRNAs宽度的方式为发挥作用。在绝大大部份前提，circRNAs合共有的唯一的形态就是外环特点，胺基酸连接蛋白的不存在，以及不不存在头上构件和polyA四肢。因此，辨别和外输的必要必须不仅相对特异于值得注意circRNAs也必须辨别一个或多个这些形态。circRNAs有别于到小脑，树突以及皮质也是很引人注目的。唯不吻合这种有别于是由于依此向运输工具还是弥散后驻留。进一步的基因组突变和生化实验需说明传动装置circRNAs在小脑中则会亚巨噬细十面体有别于的必要。现今为止，唯没有学术研究借助活巨噬细十面体图形调查circRNAs副产物和运输工具，而此类原理将则会是检验这些论据的关键。而且，这个行业基本上忽视对各有不同在内区室中则会circRNAs水分子数目和类别的有用所述。2.3 circRNA作为miRNA动态的可调子一些宽非字符RNA可以通过特异性吸附（sponging）可调miRNA总本体和/或活性。学术研究指出有某些circRNAs包则有许多miRNA为基础基因组座，断依此这些circRNAs也可以作为miRNA多毛。比如，CDR1as兼具73个seed-binding 基因组座对miR-7，并且，AGO2 CLIP原始数据指出有可能有许多miR-7为基础到了这些基因组座上。CDR1as击打除类动物模型中则会miR-7总本体温和但相比较地急剧下降，而miR-671缩减，或许了这个circRNAs的不存在平衡了miR-7，而使miR-671不平衡。因此，CDR1as可能则会在某些频率下可调了miR-7的传输和无罪释放。CDR1as也必须运输工具和无罪释放miR-7到值得注意十面体内隔室，可调miR-7动态。这个动态可能则会在期望被借助来运输工具基于miRNA的治疗。虽然对circRNAs大分子完全的样品以及AGO2 PAR-CLIP原始数据的分析揭示了绝大大部份circRNAs不能相当多为基础到miRNA，基本上有其他举例如circSry，circHIPK，circFOXO3，circITCH，circBIRC6，它们都能与miRNA为基础发挥动态性发挥作用。借助AGO-RIP和CLIP技术开发对样品是否是不存在circRNAs与miRNA外直接发挥作用力非常关键。构建击打除和击打高巨噬细十面体系学术研究circRNAs与推依此的miRNA动态和总本体外发挥作用力也很最重要。2.4 circRNAs的转译2017年，几个课题组新闻报道了circRNAs可被转译。无聊的是，可转译circRNAs趋向于使用与细菌基因组正因如此的都是在tRNA，而暂停tRNA则是生物保守派的且特异于外环ORF。该学术研究还注意到circRNAs是被膜偶联的rRNA转译。另外的学术研究注意到都是在tRNA干流的RRACH基序(R=G or A； H=A， C or U) 中则会的A被甲基化时，可以提高circRNAs的转译。由于circRNAs分别为5’头上，它的转译是头上统一的。可能，某些转译circRNAs兼具核心rRNA进入基因组座（IRES），必须在本体液和胃以头上统一的方式为转译。无聊的是，绝大大部份circRNAs预测的是与其细菌基因组字符肽质的N末端地带大致相同。这种缩窄了的肽质可能则会则会公平选择性可抑制其mRNA全宽相同物。专一性表征Mef2可能则会就是一个举例。尽量避免这个行业的较慢其发展，我们预计在每一次几年就能看到circRNAs转译以及转化成的认知效应的学术研究出有现。3. circRNAs 作为圈套、运输工具机或预制由于circRNAs必须宽时外不存在以及为基础RBPs，它们必须作为这些表征的稻草人或者仓储子。在某些前提，circRNAs和细菌基因组肽可直接或外接地顺利进行发挥作用力。circMbl似乎就是如此，它可能则会就隔断/仓储了MBL肽。这是也就是说的circMbl胜反馈可调环城的一个溶质。2016年，一项学术研究首次指出有circANRILl可以作为一个肽预制。在NIH3T3类动物模型并成纤维巨噬细十面体，circFOXO3被注意到能分别与p21和CDK2发挥作用力。circFOXO3-p21-CDK2三元蛋白的形并成促使了CDK2的动态，随后可抑制了巨噬细十面体周期进程。3.1风险评估circRNAs的本体液动态学术研究注意到，击打除CDR1as转化成了脑部紊乱特别的犯罪心理学表型。cia-cGAS (Cyclic GMP-AMP synthase) 举例来说高隐则有于宽期人才培养HSC巨噬叶绿体能中则会，必须为基础cGAS，促使了它的激活。Cas9击打除cia-cGAS中下游的主力部队生殖巨噬细十面体中则会种的系统也就是说大分子可抑制其隐则有后，cia-cGAS局限性类动物模型中则会宽程HSC巨噬细十面体群本体提高，并且升高了骨髓中则会type I干扰素的产量，最终随之而来巨噬细十面体人才培养巨量。近期学术研究指出有，使用基因组突变字符的shRNA针对种的系统后期制作连接击打高circMbl。当全身击打高circMbl时，随之而来基因组隐则有变动，雄性生殖受害，犯罪行为局限性，翅膀姿势及着陆的局限性。当击打高CNS中则会的circMbl时，随之而来了不正常的皮质动态。3.2 circRNAs的其他潜在动态circRNAs可能则会还有什么样的水分子动态呢？circRNA兼具一个更让人着迷的形态即极其平衡并且随时外受益。因此，circRNAs可以作为巨噬细十面体专一性历史的水分子记忆水分子或者“着陆记录机”。从认知学观点来看，宽时外不存在的circRNA可能则会作为兼具肽字符潜能的传输库。即刻生殖变动或诱骗，这些传输机可能则会被转译为可调诱骗拥护或认知变动的肽质。皮质中则会circRNA的本底转译可能则会是颇为最重要的。因为circRNAs为基础与RBPs，如miRNAs一样，circRNAs可能则会通过为基础，方形递和无罪释放它们的船运到值得注意十面体内区室而意味著。必要性地尽量避免circRNAs不存在于囊泡，它们可以被运输工具到整个肌肉，然后被值得注意秘密组织接收，作为频率水分子意味著。另外，一个circRNA可以好比1个或几个船运水分子（miRNA，RBPs），因此可以作为类固醇运输工具无罪释放的载本体。4.结论与期望本文系统性里以前的学术研究，指出有circRNAs兼具多种动态，可以作为肽预制，招聘其他类别RNA，并且通过为基础miRNAs冲击专一性沉默、转译和特异mRNA的裂解；小脑中则会circRNAs的不圆锥分布区或许了直接巨噬细十面体外运输工具的可能则会性；circRNAs必须字符从到肽，虽然现今并不知道绝大大部份可能则会的肽的认知动态，很有可能则会他们则会与其细菌基因组二阶RNA字符全宽肽合共享某些能力。由于RNA技术开发的稳步其发展，我们预计每一次circRNAs行业将则会有宽足的其发展。进一步的对circRNAs有别于，仓储，活巨噬细十面体内裂解，明晰的circRNAs发挥作用力组，以及单巨噬细十面体图谱的理解都将在这个行业取得进步。早期出有处：Patop IL1, Wüst S1, Kadener S1.Past, present, and future of circRNAs.EMBO J. 2019 Aug 15;38(16):e100836. doi: 10.15252/embj.2018100836. Epub 2019 Jul 25.